2019年海南大学生物医学工程学院研制的国产医用共聚焦内窥镜探头式脱颖而出并成为国内获批名单中的一员，这也标志着中国在激光共聚焦显微内窥镜成像领域的技术达到专业水平。
这一技术突破对国产内镜产业的发展意义重大，标志着中国的内镜技术已经进入了实时在体细胞级可视化活检的新阶段。
 
随着技术突破和市场发展，国产医疗器械赛道迎来了上市热潮。中国医疗器械企业纷纷抢滩上市，体现出国内市场对医疗器械的高度需求和潜力。这一现象推动中国内镜产业高速发展，并将进一步推动内镜技术的创新和升级，加速中国内镜产业在海外市场上的竞争力提升。
 
一、共聚焦内窥镜概述
 
共聚焦内镜原理：
共聚焦内镜是一种运用共聚焦显微镜原理的内窥镜技术，可以深入探测部位，提供无创组织病理学诊断，并实现即时“光学活检”的目的。它是一种能够在细胞水平进行活体实时成像的内窥镜技术。共聚焦成像的原理是通过将光源出射的光准确定位于共轭点处的被测物，被测物反射的光束再由物镜聚焦到针孔处形成点像。此技术具有横向分辨率高、能够放大1000倍、深达250um的光学断层扫描的特点，能够直接观察到组织细胞学形态，从而实现无需取样就能进行病理学诊断的目的。
 
开展该检查项目的单位包括山东大学齐鲁医院和北京301医院等多家医院，其中山东大学齐鲁医院是国内较早开展共聚焦激光显微内镜的医疗单位，在胃肠道疾病的共聚焦显微内镜诊断方面积累了丰富的经验，已经在知名学术期刊上发表相关学术论文多篇。
 
共聚焦激光显微内镜的准备和操作与一般内窥镜检查大致相同，唯需要在检查过程中使用特定的荧光剂，如静脉注射荧光素钠，和局部喷洒吖啶黄溶液。当前的临床实践证明，荧光素钠只在少部分人中发生皮疹、瘙痒类的不良反应，大多较轻，经过抗过敏疗法后均可好转无其他不良反应。
共聚焦内镜的工作原理
 
具体方法是在内窥镜头端整合一个共聚焦激光探头，通过特定的荧光剂，使用激光激发产生人体局部组织学图像的装置。该装置为原Pentax公司生产，国内已经开始将其运用到胃镜和结肠镜的检查当中。临床实践表明该装置对于某些胃肠道常见疾病，比如食管炎、Barrett食管、食管‘癌、胃炎、胃肠上皮化生、胃不典型增生、溃疡性结肠炎、结肠息肉、结肠癌，尤其是较小病灶以及早期胃肠道肿瘤的诊断具有快速、准确的优势，并有可能在未来替代传统的内镜活检与病理学检查。

共聚焦内镜的主要部件：
 
共聚焦内窥镜的关键技术涉及共聚焦内窥镜探头、激光扫描光纤聚焦技术、光纤探头、光纤束耦合器等。几个部分共同决定了共聚焦内镜的技术参数情况。
 
(1)微型物镜:是共聚焦内镜重要的部件之一。微型物镜用于把激发光会聚到组织上并收集来自组织的发射光。共聚焦内镜的分辨率和视场与微型物镜的数值孔径(NA)和放大倍数相关，共聚焦内窥镜进行高质量成像的一个前提是使用小尺寸高数值孔径的微型物镜
 
(2) 光纤:光纤在共聚焦内镜中，用于传输激发光和收集来自组织的荧光。技术发展从一根单模光纤再演变成光纤束，多芯的光纤束相比于单芯光纤，传输容量更大。基于光纤束的共聚焦内镜，其光纤束中光纤的数量和相邻光纤纤芯之间的距离分别与系统的视场和分辨率相关。
光信号在光纤中的传播  
(3)扫描器件:按照工作方式的不同，共聚焦内镜的扫描器件可分为：实现快扫描的共振式扫描振镜和实现慢扫描的检流计式扫描振镜。共振式扫描振镜的扫描模式是余弦式的，非线性的移动，会使图像出现拉伸现象，但其扫描速度较快。检流计式的振镜用于较高线性度和稳定性需求的场景，但其扫描速度慢。扫描器件的扫描频率与系统的成像速度相关。

 
     
 
二、共聚焦内镜的发展及分类
根据仪器构造、成像方式的不同，目前共聚焦内镜主要分为三类:
 
(1)整合式共聚焦内镜eCLE：采用远端扫描方式，即:扫描机制位于光纤末端。使用单光纤，通过使用压电陶瓷或压电晶片的方式带动单光纤进行扫描，此种方式其分辨率更高，观察深度可调节，但扫描装置尺寸较大，适用范围受限，频帧较低。因此，此类产品已基本退出市场。(代表:Pentax公司系列产品)
(2)探头式共聚焦内镜pCLE：采用近端扫描的方式，即扫描机制位于光纤的近端。光纤束和微型显微物镜共同组成探头。此种方式成像深度固定且视野较小，分辨率较低，一个探头一般有20次的使用寿命，增加了系统的维护成本，但其共聚焦探头的尺寸较小，扫描速度快。pCLE可兼容常规内镜，应用范围拓宽，是当前的主流技术。(代表:MaunaKeaTech公司的系列产品)
   
(3)针刺式共聚焦显微内窥镜(nCLE)：可以搭配胆道子镜和穿刺针使用。ERCP联合nCLE可将敏感度自38.5%提升至84.2%；胰腺穿刺中，nCLE联合标准活检，可使敏感度提高，可靠性提升至93%；nCLE可将肺结节诊断率提高至90%。(代表:精微视达公司的系列产品)  
应用情况
目前共聚焦内镜在消化内科上的临床运用比较成熟，如胃部、肠道的成像。后续将朝着呼吸内科方向运用，如肺部成像对于肺癌的早筛等。
共聚焦内镜在消化道的临床应用 以胃部的共聚焦成像图为例，从正常胃底/胃体到胃癌的成像，在放大1000倍后，可见清晰的细胞级别图像，从而根据图谱判断组织病变的种类及严重程度，进行疾病的筛查诊断。随着共聚焦内镜应用场景的成熟及拓宽，其图谱也将不断完善，发挥更大作用。
共聚焦内镜在胃部的成像图
  与其他成像技术的对比
 
常规内镜可对组织表面进行观察，电子染色内镜(如:窄带成像技术NBI)可观察到血管形态，但无法在细胞层面进行成像，而共聚焦内镜可对成像部位进行1000倍的放大，细胞级别的成像可以帮助医生在早期发现组织的病变异常，是目前分辨率较高的成像手段。
共聚焦内镜与其他成像技术的对比  
优劣势
 
优势：
(1) 共聚焦内镜可对腔内表面进行实时成像，是一种“光学活检”的方式。可避免活检时间长，取样存在误差的难点。
(2) 无创微创，降低检查风险。如:适合消化道反复出血患者的病理检查。
(3)可在细胞水平进行检测，实现对瘤性病变的早期诊断和诊疗。
(4) 符合现有使用习惯，学习曲线短，病理特征明显。
劣势/局限性：
(1)成像原理依赖于组织的自荧光，对组织成分观察有限，不能完全代替组织病理学检查。
(2)成像方面：视野狭窄，图像抽象，目前在呼吸系统尚无建立图谱，对于无经验人员难以解读。此外，可变的信号噪音、伪影等可能影响成像质量。
(3)设备较贵,检测成本较高。
 
三、市场需求
 
根据仪器信息网稍早前调研，共聚焦显微镜货值在100万元以上的占比为93.3%，200万元以上占比为66.6%，300万元以上占比约为35%。共聚焦显微镜价格平均值为260万元左右，根据配置不同，价格也不一样。本次统计共有共聚焦显微镜近1500套，估算总价值近四十亿。  
从地域来看，共聚焦显微镜分布区域覆盖中国30个省级行政区，数量较多的省市分别是北京市、上海市、江苏省、广东省和浙江省，此五省共聚焦显微镜共享数量之和超过总数的五成。  
从仪器启用时间来看，1999年-2013年这15年间各大科研机构的共聚焦显微镜呈指数增长，2016年共享数量达到峰顶，其后五年数量呈现下降趋势。  
在癌症早筛方面，共聚焦内镜能够发挥其优势，以高分辨率的成像，检查出微小病灶。2020年中国癌症新发病例数较多的癌症分别是：肺癌82万，结直肠癌56万，胃癌48万，乳腺癌42万，肝癌41万，食管癌32万，甲状腺癌22万，胰腺癌12万，前列腺癌12万，宫颈癌11万，这十种癌症占新发癌症数的78%。  
2020年中国癌致死率较高的癌症分别是：肺癌71万，肝癌39万，胃癌37万，食管癌30万，结直肠癌29万，胰腺癌12万，乳腺癌12万，神经系统癌症7万，白血病6万，宫颈癌6万，这十种癌症占癌症死亡总数的83%。  
根据2015年中国癌症数据报告，每年我国胃癌的新发病例数预估为67.9万，死亡病例数为49.8万，发病率和病死率在恶性肿瘤中均居高。然而，我国早期胃癌的检出率不足10%，这与韩国的50%和日本的70%相比，差距明显。
 
 
四、市场参与者
 
共聚焦内窥镜能够在细胞水平进行实时成像，在协助医生诊断早期胃癌中具有较大的潜力。通过共聚焦内窥镜对胃部进行检测，可以发现早期癌变的病变组织，帮助患者进行早期，提高生存率。这一技术的推广应用，对于提高我国癌症的早发现率、降低癌症的发病率和死亡率具有重要意义。
 
当下国产医疗器械正面临临床需求和国产化替代的挑战，共聚焦内窥镜也是如此。2019年前，在市场上，只有一家共聚焦内窥镜厂商MKT公司，并且装机量持续攀升。在技术上，缺乏关键技术与重要器件的挑战。根据中国医疗器械行业数据报告(2016版)的数据显示，内窥镜的国产化率不足5%。

Pentax
PENTAX是隶属于日本HOYA集团的一家公司，成立于1919年。2007年，其被HOYA株式会社收购，专注于提供内窥镜影像解决方案。
PENTAX公司的eCLE内镜是一种整合式共聚焦内镜，利用共聚焦显微镜的技术，将其整合进普通内镜头端，使其成为共聚焦专用内镜。这一技术具有深度可控和高分辨率的优点，可帮助医生进行更加准确的内窥检查。然而，其探头直径较大，帧频较低，产品已基本退出市场。
 
   
MaunakeaTech

MaunaKeaTech公司(简称MKT)成立于2000年，是一家致力于共聚焦内窥镜成像系统领域的医疗设备公司。2011年，该公司成功进行了IPO上市，推出的Cellvizio系列探头式共聚焦内窥镜在不断发展中，能够对胃肠道、胆道、胰管和肺部等多个部位进行内窥成像，其探头有不同的型号，以满足不同部位的成像需求。目前，该技术在国内获批适用范围为消化道内窥成像。
 
根据历年年报披露，MaunaKeaTech公司在2021年实现的营业收入达到了770万欧元，同比增长约为18%。这一数据证明了共聚焦内窥镜技术在医疗市场中的日益广泛应用，以及该公司在该领域中的技术优势和市场地位。
目前产品已经遍布40多个国家，装机量持续提升，耗材销售市场逐步形成，知名医疗机构应用渐渐形成示范效应。在美国排名靠前的癌症机构平均装机量约140台，国内武汉协和、北京友谊、上海长海、山东齐鲁等多家医院在使用，国内装机数量超过20台。
MaunaKeaTech的pCLE产品(Cellvizio系列)
海泰新光
海泰新光是一家中外合资企业，成立于2003年，主要从事医用内窥镜器械和光学产品的研发、生产和销售。该公司推出的共聚焦内镜产品已获得上市批准，其预期用途是对管腔黏膜及周围组织的细微结构进行共聚焦激光成像。
 
海泰新光曾获得国家支持的科技研究项目，共聚焦荧光显微内镜项目的总预算为5250万元，其中获得了1750万元的专项经费。这一项目有望在海泰新光的技术研发中发挥重要作用。
 
海泰新光计划在未来落实早期肺癌诊断高分辨共聚焦荧光显微内镜的临床试验。这一试验将有望为肺癌等疾病的早期诊断和诊疗提供更加精密的工具和技术支持，帮助提高患者的诊疗效果和生活质量。
海泰新光与苏州医工所合作开发的共聚焦内镜产品
 
   
精微视达
精微视达成立于2014年，是一家高新技术企业，致力于创新医疗器械的研发、制造和应用推广，为肿瘤的早期诊断和诊疗提供具有临床价值的先进技术。该公司的主要产品是倍晰共聚焦内窥镜系统CLE1000和CLE1000e，已经获批用于消化道的成像。
 
截至2022年8月，可视化活检术已有3个临床研究项目正在进行，同时，精微视达还在2022年底启动12个临床研究项目，逐步拓宽使用范围。目前，该公司的共聚焦内窥镜系统CLE1000和CLE1000e已经在国内医院如北京友谊医院、上海长海医院、北京长庚医院、武汉协和医院和武汉中南医院等医院开展应用。
精微视达倍晰共聚焦内镜产品  
海斯凯尔
海斯凯尔成立于2010年，是一家致力于肝脏纤维化检测设备研发的公司。该公司的主要产品是iLivTouch®，可以快速检测人体肝脏的早期硬度值和脂肪衰减程度。该产品已经获得了中国NMPA、美国FDA和欧盟CE等认证。
 
除了iLivTouch®产品外，海斯凯尔还推出了共聚焦激光显微内镜产品。这一产品利用共聚焦技术，可以在患者体内进行高分辨率的成像，提供更加精密的检测手段，有望为肝脏疾病的早期诊断和诊疗提供优良的技术支持。
海斯凯尔共聚焦内镜产品
以上公司的研发进度对比：
 
MKT的产品于2015年获批NMPA注册证，进入国内市场。目前国内外市场上主要以MKT公司的产品为主，国内已有3家公司获得医疗器械注册证。
国内市场精微视达在此领域积累较深，从2008年实验室原型机出发，到2022年已经获批两代量产机，一直专注在此方向的研究。
 
海斯凯尔的主要产品为肝纤维化诊断设备，共聚焦内镜获批时间相对其他公司稍晚。
    五、总结
 
共聚焦内镜凭借着其高分辨率的特点，可实现实时的"光学活检"，节省活检时间，降低活检误差；而在癌症的早筛方面相比于其他成像手段也有着明显的优势。因此，共聚焦内镜的研发具有重要意义。
 
 
【参考来源】
[1] 李延青,何克裕.共聚焦激光显微内镜图谱.北京:中国医药科技出版社,2009.21~29
[2] 消化道共聚焦显微内镜诊断/左秀丽，李长青，李延青主编.—北京：人民卫生出版社，2014.ISBN 978-7-117-19656-7
[3] [3]张红明.(2013).基于光纤束的共聚焦荧光内窥成像研究(博士学位论文,华中科技大学).
[4] 易颜琳,张学云 & 郑松柏.(2021).我国胃癌流行病学变迁和启示. 胃肠病学(08),489-493. doi:CNKI:SUN:WIEC.0.2021-08-009.
[5] 田庚.(2018).近红外共聚焦内窥成像物镜的研究(硕士学位论文,华中科技大学)
 
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